Sau khi Bill Clinton thắng cử năm 1992 để chuẩn bị bước vào Nhà Trắng, năm 1993 Hillary Rodham Clinton trở thành Đệ Nhất Phu nhân Hoa Kỳ. Bà là Đệ Nhất Phu nhân đầu tiên có học vị trên đại học, cụ thể là Tiến sĩ Luật[40] và từng thành công trong nghề nghiệp chuyên môn.[40] Nhiều người xem bà là phu nhân tổng thống chính thức được dành cho nhiều quyền hạn nhất, hơn cả cựu Đệ Nhất Phu Nhân Eleanor Roosevelt.[41][42]

Năm 1993, Tổng thống Bill Clinton bổ nhiệm phu nhân lãnh đạo Chương trình Cải cách Chăm sóc Sức khoẻ Quốc gia,[43] thường được gọi là kế hoạch chăm sóc sức khoẻ Clinton hoặc gọi theo cách dè bỉu bởi những người chống đối là "Hillarycare",[44] nhưng không giành đủ hậu thuẫn để được thông qua tại lưỡng viện của Quốc hội mặc dù Đảng Dân chủ chiếm đa số tại hai định chế này; đến tháng 9 năm 1994, kế hoạch này phải bỏ dở. Trong cuốn hồi ký Living History, Clinton thừa nhận sự thiếu kinh nghiệm của mình đã góp phần vào sự thất bại, nhưng bà cũng cho rằng còn có những yếu tố khác đã giúp làm chết đề án. Cùng lúc, Đảng Cộng hoà khai thác sự thất bại này trong cuộc bầu cử giữa nhiệm kỳ năm 1994 để dành thêm 53 ghế ở Hạ viện và 7 ghế tại Thượng viện.

Vào lúc này, có nhiều tiếng nói chỉ trích cho rằng thật bất xứng khi Đệ Nhất Phu nhân đóng vai trò trọng tâm trong lĩnh vực hoạch định chính sách công, trong khi những người ủng hộ lập luận rằng Clinton không làm gì khác hơn những cố vấn của Nhà Trắng, hơn nữa, cử tri mong đợi Đệ Nhất Phu nhân thủ giữ một vai trò tích cực trong nhiệm kỳ tổng thống của chồng. Thật vây, suốt trong chiến dịch vận động tranh cử, Bill Clinton đã nói rõ rằng khi cử tri bỏ phiếu cho ông tức là có được "hai trong một". Lời nhận xét dí dỏm này đã dẫn đến những suy diễn cho rằng cả hai đang hành xử quyền lực của "đồng Tổng thống", đôi khi còn được gọi với biệt danh "Billary".

Trong cương vị Đệ Nhất Phu nhân, Clinton giành được sự ngưỡng mộ của nhiều người vì tính kiên định trong lập trường ủng hộ quyền phụ nữ trên khắp thế giới cũng như những cống hiến của bà cho các vấn đề trẻ em. Năm 1997, bà khởi xướng Chương trình Bảo hiểm Y tế Trẻ em,[45][46][47][48] một nỗ lực cấp liên bang nhằm hỗ trợ trẻ em có cha mẹ không đủ khả năng tài chính chi trả chi phí y tế cho con mình.[48]

Cùng với Bộ trưởng Tư pháp Janet Reno, Clinton giúp thành lập Văn phòng chống Bạo hành Phụ nữ thuộc Bộ Tư pháp. Đệ Nhất Phu nhân ở trong số một ít nhân vật quốc tế vào lúc ấy lên tiếng chỉ trích chính sách đối xử với phụ nữ tại Afghanistan của chính phủ Hồi giáo bảo thủ Taliban.[49][50] Một trong những chương trình bà góp phần kiến tạo là Vital Voices, cổ xuý sự tham gia tích cực của phụ nữ vào tiến trình chính trị tại đất nước của họ.[51]

Trong cương vị Đệ Nhất Phu nhân, Clinton xúc tiến nhiều hoạt động bên ngoài lĩnh vực chính trị như Đề án Thiên niên kỷ với những buổi diễn thuyết được tổ chức hằng tháng khảo cứu lịch sử để tiên báo tương lai của nước Mỹ. Một trong những bài diễn thuyết này được truyền trực tuyến lần đầu tiên từ Toà Bạch Ốc. Clinton cũng cho thiết lập Vườn Điêu khắc, trưng bày những tác phẩm nghệ thuật đương đại của nước Mỹ mượn từ các viện bảo tàng. Những tác phẩm này được đặt trong Vườn Jacqueline Kennedy.[53]

Trong Nhà Trắng, Clinton cho trưng bày đồ mỹ nghệ đương đại do các nghệ nhân Mỹ trao tặng trong các căn phòng nghi lễ. Bà cho phục hồi Phòng Xanh theo đúng những chi tiết lịch sử thời kỳ James Monroe,[54] và tái thiết Phòng Hiệp ước vào phòng làm việc của tổng thống trên tầng hai theo phong cách thế kỷ XIX.[55] Trong những lều bạt lớn màu trắng đặt ở Bãi cỏ phía Nam có sức chứa vài ngàn khách mời, Clinton tổ chức những buổi tiếp tân cho các sự kiện lớn, như trong ngày lễ Thánh Patrick bà mở tiệc chiêu đãi những nhân vật tiếng tăm đến từ Trung Quốc, tổ chức một buổi hoà nhạc gây quỹ cho chương trình âm nhạc học đường. Tại đây, bà tổ chức buổi họp mặt Tất niên vào thời điểm chuyển giao thế kỷ, một quốc yến kỷ niệm Toà Bạch Ốc hai trăm năm vào tháng 11 năm 2000, với sự hiện diện của các cựu tổng thống và cựu Đệ Nhất Phu nhân tại toà nhà này đông hơn hết trong lịch sử đất nước này.